제57회 일본 담도 학회 학술 집회와 췌장암 환자 지원단체인 NPO법인 판캔재팬의 공동 개최로 2022년 8월 25일 담도암 시민 여름 세미나가 온라인으로 개최되었다. 각 분야의 전문가가 등단하여 치료의 최전선에 대해 해설했다. 전편에서는, 토카이대학 소화기 외과의 나카군 사토오씨에 의한 「담도암 치료의 전체상과 특징」, 국립 암 연구 센터 동병원 간담췌 내과의 이케다 공사씨에 의한 「담도암에 대한 화학요법」 도쿄대학 의과학연구소 인간 게놈 해석센터의 시바타 류히로씨에 의한 「담도암의 게놈 의료」의 3가지 기조강연을 보고한다.
진단 시 진행 암인 경우도 많은 담도 암
최초로 제57회 일본 담도 학회 학술 집회 회장에서 도카이대학 의학부 소화기 외과 교수의 나카군 사토오 씨가 등단하여 담도암 치료의 전체상과 특징에 대해 해설했다. 전암 중에서도 담도암은 6번째로 많고, 췌장암에 이어 5년 생존율이 낮은 난치성 암으로 알려져 있다. 황달, 담관염에 의한 발열·복통 등의 증상을 수반하지만, 환자에게 자각 증상이 없고, 진단되었을 때에는 이미 절제 불능의 진행암인 것도 적지 않다.
“절제 불능, 혹은 재발한 담낭암에는 화학요법이 이용됩니다. 명확한 컨센서스는 없고, 절제 가능·절제 불능의 명확한 기준은 없습니다. 초진시에 절제 불능으로 해도, 화학 요법 등에 의해 종양 축소가 인정되었을 경우, 근치 절제를 목표로 한 컨버전 수술(종양이 축소한 것으로 가능하게 되는 수술)이 행해지는 일도 있습니다”라고 나카군씨가 말했다.
한편, 수술이 가능하더라도 간절제, 췌장절제, 혈관합병절제 등을 필요로 하는 대수술이기 때문에, 신체에의 부담은 크고, 체력이나 QOL(생활의 질)의 저하를 수반한다.또한, 근치 절제가 곤란하고, 수술 후 재발률이 높고, 원격 전이도 자주 볼 수 있다.
“담도암 치료에서는 담관염·황달 치료를 동시 진행해야 하는 것도, 보다 치료를 어렵게 하고 있습니다. 이상(드라이버 유전자)의 존재가 밝혀져 오는 것으로, 향후의 화학요법·게놈 의료가 기대됩니다」
일본과 구미의 화학 요법 비교
다음으로 국립암연구센터 동병원 간담췌내과의장 이케다 공사 씨가 등단하여 담도암에 대한 화학요법에 대해 해설했다.
“암 취급 규약에서는 간암 중에 간내 담관암이 포함되어 있으며, 담도암 중에 간외담관암, 담낭암, 유두부암이 위치하고 있습니다. , 화학요법에 있어서는, 이들 4개의 암을 정리해 담도암으로서 치료를 실시하고 있습니다」라고 이케다 씨가 말했다.
담도암의 치료 알고리즘은, 우선 절제 가능했을 경우에는 절제하고, 수술 후 보조 화학요법을 실시한다. 절제 불능의 경우에는, 항암제에 의한 치료(화학요법)나 방사선 치료가 행해지거나, 완화 치료가 행해지거나 한다.
담도암의 표준치료를 일본과 구미와 비교하면 수술 후 보조 화학요법은 일본에서는 S-1 요법을 6개월, 구미에서는 카페 시타 빈이라는 경구 항암제를 6개월 투여한다. 절제불능례에 대한 1차 화학요법에서는 겜시타빈과 시스플라틴의 병용요법(GC요법)이 일본에서도 해외에서도 표준적이다. 또한 일본에서는 겜시타빈과 S-1의 병용요법인 GS요법, 젬시타빈+시스플라틴에 S-1을 더한 GCS요법도 표준치료로 행해지고 있다.
"젬시타빈과 시스플라틴에 면역 체크포인트 억제제인 듀르발맙을 병용한 치료법으로 양호한 성적이 나타나고 있으며, 가까운 장래 이것도 표준치료의 하나로 참가할 것으로 생각됩니다. 하지만 해외에서도 같은 위치 지정입니다」
2차(세컨드 라인) 화학요법은 현재 일본에서 표준치료로 여겨지고 있는 것은 없지만, 해외에서는 FOLFOX가 표준치료로 자리매김하고 있다. 절제 불능 담도암에 대한, GC 후의 세컨드 라인의 화학요법으로서는, 일본에서는, 불화피리미딘계 항암제에 의한 화학요법이 행해지는 경우가 많다. 표준 치료가 어려운 경우에만 국한되지만 MSI-H라면 펨 브롤리주맙이 권장됩니다.
직업성 담관암, 이른바 인쇄업의 환자에서 다빈도로 인정되는 담관암에 대해서는 면역 체크포인트 억제제인 니볼루맙을 투여하면 종양 마커가 내려 완전 주공에 이르렀다는 보고도 이루어졌다. 있습니다. 국립암센터 동병원과 오사카 시립대학의 협력으로 임상시험이 현재 진행 중이다. 담도암은 게놈 의료가 진행되고 있어 향후 추가 약제의 승인이 기대된다.
마지막으로 이케다 씨는 사전 질문이 많았던 요코선 치료에 대해 소개했다.
“미국에서 간내 담관암 환자 39명에 대해 종양 지름의 중앙값이 6cm 정도로 다발하고 있는 사람이 12%, 즉 90%가 단발 환자를 대상으로 한 양성자 치료로 , 2년의 국소 제어 비율이 94.1%, 생존 비율도 46.5%로 양호한 결과가 나타났습니다. 한 효과의 보고가 이루어지고 있어, 2022년 4월부터, 외과적 절제가 곤란한 간내 담관암에 관해서는, 양자선 치료나 중립자선 치료가 보험 적용이 되었습니다”.
아직 대상이 되는 환자가 제한되는 이러한 입자선 치료는 진료 가이드라인에서는 약한 권고의 취급이 되고 있다. 「『담도암 진료 가이드라인』『간내 담도암 진료 가이드라인』, 함께 참고가 되기 때문에 확인해 주셨으면 한다」라고 이케다 씨는 호소했다.
담도 암을 치료할 수 있는 암, 게놈 의료는 실현에 대한 계단의 한 걸음
이어 담도암에 대한 게놈 의료에 관해서 도쿄대학 의과학연구소 인간 게놈 해석센터 교수의 시바타 류 히로 씨가 해설했다.
"우리의 몸을 만드는 설계도를 게놈이라고 하며 TCGA의 4 문자 배열로 설계되어 있습니다. 정상이 아니게 되어(염기 서열 이상), 암 유전자로서 일하게 되어, 암에 연결되어 갑니다」라고 시바타 씨가 말했다.
원래는 세포가 정상적으로 작용하기 위해 필요한 유전자가 암 유전자가 되어 암을 일으키게 되는 원인으로는 노화를 필두로 방사선, 흡연, 만성 감염 등이 생각된다.
또한, 게놈 이상에는 염기 서열 이상 이외에도 염색체 구조 이상이나 에피게놈 이상 등 다양한 상태가 발생하고 있는 것도 알고 있다. 그러나 “모든 이상이 암의 발병이나 악성화와 관련되는 것은 아니다”라고 시바타 씨는 설명을 계속한다. 암의 게놈 이상으로 최근 자주 듣게 된 것이 암을 차에 비유하여 표현한 드라이버 변이(드라이버 유전자의 변이), 승객 돌연변이(승객 유전자의 변이)라는 말이다. 드라이버 변이란, 드라이버와 같이 실제로 차(암)를 움직이는 이상, 암의 발병이나 진전에 관여하고 있어, 그 암을 일으키고 있는 것 같은 이상을 가리킨다. 승객 돌연변이는 우연히 합쳐진 것과 같은 이상, 암 발병 및 진전과 관련이 없는 유전자 이상을 의미합니다.
“이러한 게놈 이상을 표적으로 한 치료가 분자 표적 약입니다. 많은 게놈 이상이 축적된 결과 암을 일으키기 때문에, 이전에는 모든 게놈 이상을 정상으로 되돌릴 필요가 있다고 생각되고 있었습니다만, 실은 암세포가 강하게 의존하고 있는 특정의 게놈 이상을 고치는 것만으로 암세포가 죽는 것을 알고 왔습니다」
분자 표적 약이나 검사법의 개발이 진행되는 한편, 담도암은 일본을 포함한 아시아에 많은 난치성의 희소 암으로 증례도 적기 때문에, 임상 시험을 실시하지 않는, 구미의 제약 회사에 있어서 우선순위가 낮다고 한다 사정이 있다.
그래서 일본인의 담도암에서 대규모 게놈 데이터의 집적이 필요하다고 생각하고 10년 전에 세계 최초로 대규모 담도암의 게놈 해독을 실시했습니다. 한 게놈 데이터는 현재도 단일 민족으로서는 세계 최대입니다. 그 결과, 담도암에 매우 빈도가 높은 5개의 드라이버 유전자, TP53, KRAS, BAP1, SMAD4, ARID1A가 있는 것을 알았습니다. 담도암의 발생에 매우 중요하다고 생각합니다. 그밖에도 빈도는 낮지만 관련 드라이버 유전자가 있으며, 유전자 이상의 조합이 개별 담도암의 성격을 나타냅니다. 왔습니다 "(시바타 씨).
사전 질문에 있던 가족성·유전성의 담도암에 대해서는, “담도암에 있어서, 가족성·유전성의 증례는 많지 않습니다만, BRCA1/2, BAP1이라고 하는 유전자에 이상이 있으면 담도암을 일으키기 쉽다는 보고가 있습니다. 역시, 담도암의 드라이버 유전자의 일부가 가족성·유전성의 담도암의 원인이 된다고 생각됩니다”라고 설명했다.
이어서, 드라이버 유전자 중, 담도암의 치료 표적이라고 생각되는 FGFR2 융합 유전자에 대해 다루었다. 융합 유전자는 상이한 유전자의 염색체 팁이 각각 융합된 비정상적인 유전자를 의미한다. FGFR2-AHCYL1 융합 유전자, FGFR2BICC1 융합 유전자 등이 있다.
FGFR2는 FGF 리간드라는 단백질이 붙지 않으면 원래 효소로서의 기능이 일어나지 않는다는 것을 알고 있습니다. 시그널이 전해져 증식해 갑니다. 그러나, 융합 유전자에서는 결합하고 있는 불필요한 단백질의 기능을 사용해, 오프 상태라고 해도 마음대로 온과 같은 상태로 하는 이상을 일으킵니다. 암화로 이어지고 있다는 것을 알았습니다.」(시바타 씨).
따라서 담도암에서는 FGFR2에 이상이 있는 담도암 환자에 대해 FGFR2 억제제의 임상시험이 실시되어 효능이 나타났다. 그 밖에도 표적이 되는 유전자로서 HER2(ERBB2)가 있어, 일부의 담도암에서는 HER2(ERBB2) 억제제의 효능이 나타나고 있어, 드라이버 유전자인 것을 알고 있다.
시바타 씨는 분자 표적 약물을 포함한 게놈 의료를 이해하는데 중요한 암과 면역에 대해 해설했다. "면역이란 원래 자신과 다른 것을 인식하고 배제하는 시스템입니다. 비정상적인 단백질을 발현하는 암세포는 면역세포가 인식하고 배제하려고 합니다. 우리는 살아남기 위해 여러 가지 방법을 사용하여 면역 세포에서 벗어나려고 합니다. 그중 하나의 메커니즘에는 면역 체크 포인트 분자가 있습니다. 암세포를 인식할 수 없게 되기 때문에, 암세포는 면역세포로부터 쉽게 도망쳐 늘어나갑니다. 면역세포가 다시 암세포를 인식할 수 있도록 해, 여러분의 신체에 있는 면역세포를 사용해, 암세포를 제외해가는 암을 치료해 나가는 것이 면역요법입니다.”
면역 체크포인트 분자가 많이 발현된 경우, 면역 체크포인트 억제제의 효능이 입증되었다. 담도암에서 게놈 의료의 혁신은 일어나고 있지만 "담도암 전체에서 보면 이러한 유전자 이상은 수% 에서 10% 정도로 빈도가 그다지 많지 않은 것이 문제점"이라고 시바타 씨는 말한다. 그러나, 난치성의 암으로 여겨지는 담도암에 있어서, 「치유할 수 있는 치료법」의 실현을 향한 게놈 의료에 대한 기대는 결코 작지 않다.
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